La storia del calcio a Casarano affonda le sue radici nei primi decenni del XX secolo più precisamente nel 1927, con il molfettese Giuseppe Capozza, primo presidente della società Unione Sportiva Casarano.

Nel 1957-1958 prese parte al campionato di IV serie e nel 1961-1962 disputò il campionato di Serie D.

Nel 1969 la società, rifondata, ripartì dal campionato provinciale di Terza Categoria, con il nome di Virtus Casarano. Scalando le gerarchie del campionato italiano, approdò in Serie D nel 1977.

Nel 1978 Antonio Filograna divenne presidente, assumendo il controllo della società. Guidata da Angelo Carrano, in sole due stagioni, dal 1979 al 1981, vincendo prima il campionato di Serie D e, successivamente, lo spareggio contro il Monopoli (giocato a Brindisi e deciso da un gol di Cau) in Serie C2, giunse in Serie C1. L’impresa si concretizzò nonostante le controverse vicende extra sportive legate al rapimento del presidente Filograna, ostaggio di sequestratori per 8 mesi (dal novembre 1980 al giugno 1981).

Dal campionato 1981-1982 e per i successivi 17 anni, i pugliesi militarono quasi ininterrottamente nella terza serie nazionale, andando vicinissimi alla promozione in Serie B nelle stagioni 1983-1984 e 1990-1991. Nella stagione 1983-1984, allenati da Lamberto Giorgis, chiusero al terzo posto ad un solo punto dal secondo, valevole per la promozione e conquistato dal Taranto. La beffa si consumò nelle ultime due giornate, in cui i rossoazzurri vennero sconfitti dalla Casertana e non andarono oltre il pareggio in casa contro la Civitanovese, poi retrocessa. Nel corso del campionato, sconfissero il Bari, vincitore del torneo, al Capozza per 2 a 0. Il 23 giugno 1985 vinsero la Coppa Italia serie C (con allenatori Amilcare Ferretti e Giuseppe Placella) in finale contro la Carrarese, dopo aver eliminato nei quarti di finale il Licata di Zeman. Nella stessa stagione affrontarono il  Verona poi campione d’Italia al Bentegodi nel primo turno di Coppa Italia di Serie A e B. I protagonisti di quel periodo, tra cui Fulvio Navone, Gigi Vento, Gaetano Coletta, Leopoldo Grimaldi, Silvano Fiorucci, Paolo Valori, Paolo Agabitini, Cosimo Recchia, conservano ancora oggi un posto speciale nella storia della società e nella memoria dei tifosi.

Nelle stagioni 1986 -1987 e 1987-1988 vi fu l’unica parentesi dei casaranesi in Serie C2 di quegli anni, chiusa dal ritorno in Serie C1 in seguito al primo posto in campionato a pari merito con ilPerugia di Ravanelli e Di Livio. Per festeggiare la promozione, il Casarano affrontò in una prestigiosa amichevole al Capozza il Milan di Sacchi fresco campione d’Italia, l’8 giugno 1988. Nello stesso anno Pantaleo Corvino assunse il ruolo di direttore sportivo, per poi ricoprirlo per dieci anni, sino al 1998.

Dopo un alternarsi di C1 e C2 il Casarano Il 12 luglio 2012 la società non viene iscritta al campionato di Serie D. Il 24 luglio successivo Eugenio FIlograna, già presidente dal 1999 al 2002, fonda la S.S.D. Casarano Calcio S.r.l., che rileva il titolo sportivo del precedente sodalizio iscrivendosi in Promozione. Nella stagione 2012-2013 il Casarano vince il campionato di Promozione, la Coppa Puglia e la Supercoppa. Nelle stagioni successive tenta, invano, di tornare in serie D. Nel 2013-2014, dopo la vittoria nella fase regionale, in finale contro il Vieste, viene eliminato nei quarti di finale della Coppa Italia Dilettanti in campionato, si classifica quarto ma non vengono disputati i play-off. Nel 2014-2015, dopo aver chiuso il campionato al quarto posto, si ferma alle semifinali play-off. Nel 2015-2016, dopo aver raggiunto il terzo posto in campionato, viene eliminato ancora una volta nelle semifinali play-off.

Nella stagione 2016-2017 ad Eugenio Filograna subentra un gruppo di imprenditori casaranesi tra i quali Fernando Totaro e Dario Primiceri, che affidano la guida tecnica all’ex calciatore rossazzurro Pietro Sportillo. Partito con l’obiettivo di conservare la categoria, il Casarano disputa una stagione di alto livello, centrando i play-off, nei quali viene eliminato per la terza volta consecutiva nelle semifinali a seguito del pareggio con il Team Altamura. Nella stagione 2017-2018 Antonio Filograna, figlio del compianto presidente Antonio Filograna, affianca il gruppo di imprenditori in veste di sponsor. Dopo una stagione di alti e bassi, il Casarano chiude secondo in classifica e arriva nella finale regionale dei play-off, venendo sconfitto per 0-1 in casa dall’Omnia Bitonto, a segno su un contestatissimo calcio di rigore. Per la stagione 2018-2019 la guida tecnica viene affidata a Pasquale De Candia, mentre la presidenza passa nelle mani di Giampiero Maci con sponsor principale Leo Shoes dell’imprenditore Antonio Sergio Filograna: la squadra si aggiudica per la terza volta la  Coppa Italia Dilettanti Puglia, vince il campionato di Eccellenza, ottenendo la promozione in Serie D con due giornate di anticipo, e vince per la seconda volta nella sua storia la Coppa Italia Dilettanti.

Il campionato 2019-2020 a causa della pandemia di COVID -19, viene sospeso il 1º marzo 2020. Il 20 maggio la FIGC delibera l’interruzione definitiva del campionato ed il Casarano si classifica al quinto posto.

La stagione 2020-2021 è preceduta da una buona campagna acquisti. Vengono tesserati, infatti, calciatori di categorie superiori come Gianluca Sansone. Alessandro Bruno, Maikol Negro. Il Casarano è tra le nove squadre di Serie D a partecipare alla Coppa Italia, in cui la formazione allenata da Feola elimina al primo turno il più quotato Carpi, battendolo al Cabassi per 3-1, per poi essere eliminata dal Pordenone al turno successivo.